制藥廠GMP潔凈室基本常識(shí)
更新時(shí)間：2021-06-09 09:44:46瀏覽次數(shù)：0
在藥學(xué)意義上，潔凈室是指符合GMP無(wú)菌規(guī)范的房間。由于制造業(yè)技術(shù)升級(jí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的嚴(yán)苛要求，潔凈實(shí)驗(yàn)室也被稱為“高端制造業(yè)的守護(hù)神”。
什么是潔凈室？
典型的潔凈室
潔凈室又可稱作無(wú)塵室（Cleanroom），通常用作專業(yè)工業(yè)生產(chǎn)或科學(xué)研究的一部分，包括制造藥品，集成電路，CRT，LCD，OLED和microLED顯示器等。潔凈室的設(shè)計(jì)是為了保持極低水平的微粒，如灰塵，空氣中的生物體，或汽化的微粒。確切地說(shuō)，潔凈室有一個(gè)受控的污染水平，該水平由在指定的顆粒尺寸下每立方米的顆粒數(shù)來(lái)規(guī)定。潔凈室也可指任何給定的容納空間，在該空間中設(shè)置了減少微粒污染和控制其他環(huán)境參數(shù)，如溫度，濕度和壓力。
在藥學(xué)意義上，潔凈室是指符合GMP無(wú)菌規(guī)范（即EU和PIC/S GMP指南附件1以及當(dāng)?shù)匦l(wèi)生當(dāng)局要求的其他標(biāo)準(zhǔn)和指南）中定義的GMP規(guī)范要求的房間，是將普通房間轉(zhuǎn)換為潔凈室所需的工程設(shè)計(jì)、制造、完成和操作控制（控制策略）的組合。很多行業(yè)會(huì)使用無(wú)塵室，只要是小顆粒會(huì)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生不利影響的地方都會(huì)有潔凈室的身影。它們的尺寸和復(fù)雜度各不相同，廣泛應(yīng)用于半導(dǎo)體制造，制藥，生物技術(shù)，醫(yī)療設(shè)備和生命科學(xué)等行業(yè)，以及航空航天，光學(xué)，軍事和能源部中常見(jiàn)的關(guān)鍵工藝制造。
潔凈室的發(fā)展歷程
現(xiàn)代無(wú)塵室是由美國(guó)物理學(xué)家威利斯·惠特菲爾德發(fā)明的?；萏胤茽柕伦鳛樯５蟻唶?guó)家實(shí)驗(yàn)室的雇員，于1966年為無(wú)塵室設(shè)計(jì)了最初的設(shè)計(jì)方案。在惠特菲爾德發(fā)明之前，早期的無(wú)塵室經(jīng)常遇到顆粒和不可預(yù)測(cè)的氣流的問(wèn)題。Whitfield設(shè)計(jì)的無(wú)塵室具有恒定的且經(jīng)過(guò)嚴(yán)格過(guò)濾的氣流來(lái)保持空間內(nèi)的潔凈。
硅谷的大部分集成電路制造設(shè)施由三家公司制造:MicroAire，PureAire和Key Plastics。他們制造了層流裝置，手套箱，潔凈室和空氣淋浴器，以及用于集成電路“濕法工藝”建造的化學(xué)罐和工作臺(tái)。這三家公司也是將特氟龍用于氣槍，化學(xué)泵，洗滌器，水槍和其他集成電路生產(chǎn)所需設(shè)備的先驅(qū)。William（Bill）C.McElroy Jr.曾擔(dān)任三家公司的工程經(jīng)理，制圖室主管，QA/QC和設(shè)計(jì)師，他的設(shè)計(jì)為當(dāng)時(shí)的技術(shù)增加了45項(xiàng)原始專利。
潔凈室氣流原理
潔凈室通過(guò)使用HEPA或ULPA過(guò)濾器，采用層流（單向流）或湍流（亂流，非單向流）氣流原理，來(lái)控制空氣中的顆粒。層流或單向氣流系統(tǒng)將過(guò)濾的空氣以恒定的流向下或水平方向引導(dǎo)到位于潔凈室地板附近墻壁上的過(guò)濾器，或通過(guò)凸起的穿孔地板板進(jìn)行再循環(huán)。層流空氣流動(dòng)系統(tǒng)通常在潔凈室天花板的80%上使用，以保持恒定的空氣。不銹鋼或其他非脫落材料用于構(gòu)造層流空氣流動(dòng)過(guò)濾器和罩，以防止多余的顆粒進(jìn)入空氣。
湍流，或非單向空氣流動(dòng)使用層流空氣流動(dòng)罩和非特定速度過(guò)濾器來(lái)保持潔凈室中的空氣在恒定的運(yùn)動(dòng)，盡管不是所有的方向相同。粗糙的空氣試圖捕獲可能存在于空氣中的顆粒，并將它們驅(qū)趕到地板上，在地板上它們進(jìn)入過(guò)濾器并離開(kāi)潔凈室環(huán)境。有的地方也會(huì)增加矢量潔凈室：在房間的側(cè)上角送風(fēng)，采用扇形高效過(guò)濾器，也可以用普通高效過(guò)濾器配扇形送風(fēng)口，在另一側(cè)的下部設(shè)回風(fēng)口，房間的高長(zhǎng)比一般在0.5~1之間為宜。這種潔凈室也可以達(dá)到5級(jí)（100級(jí)）潔凈度。
“層流（也叫單向流）潔凈室”的氣流模式
“湍流（亂流，非單向流）潔凈室”的氣流模式
潔凈的房間需要大量的空氣，并且通常在一個(gè)可控的溫度和濕度下。為了減少改變環(huán)境溫度或濕度的費(fèi)用，大約80%的空氣會(huì)再循環(huán)（如果產(chǎn)品特性允許），循環(huán)的氣體會(huì)先通過(guò)過(guò)濾系統(tǒng)去除微粒污染，同時(shí)保持合適溫度和濕度，在通過(guò)潔凈室?？諝庵械奈⒘＃ㄎ廴疚铮┮雌≡谥車４蠖鄶?shù)空氣中的微粒會(huì)慢慢沉降，沉降速率取決于它們的大小。
一個(gè)設(shè)計(jì)良好的空氣處理系統(tǒng)應(yīng)該將新鮮的和再循環(huán)的過(guò)濾后的潔凈空氣一起輸送到潔凈室中，在一起把顆粒從潔凈室?guī)ё?。根?jù)操作對(duì)象的不同，從室內(nèi)取出的空氣通常通過(guò)空氣處理系統(tǒng)再循環(huán)，在空氣處理系統(tǒng)中過(guò)濾器去除微粒。如果工藝、原料或產(chǎn)品的含有大量水分，有害蒸汽或氣體就不能再循環(huán)回至室內(nèi)了，這種空氣通常被排出到大氣中，然后100%的新鮮空氣被吸到潔凈室系統(tǒng)中，處理后到潔凈室內(nèi)。
進(jìn)入潔凈室的空氣量是嚴(yán)格控制的，被排出的空氣量也是嚴(yán)格控制的。大多數(shù)潔凈室是加壓運(yùn)行的，通過(guò)將比從潔凈室排出的空氣供應(yīng)量更高的空氣供應(yīng)量進(jìn)入潔凈室來(lái)實(shí)現(xiàn)的。較高的壓力會(huì)導(dǎo)致空氣從門(mén)下或通過(guò)任何潔凈室不可避免的微小裂縫或縫隙泄漏出去。
良好的潔凈室設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是空氣引入（供給）和排出（排氣）的適當(dāng)位置。在布置潔凈室時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮送風(fēng)和排風(fēng)（回風(fēng)）格柵的位置。進(jìn)口（天花板）和回風(fēng)格柵（在較低的位置）應(yīng)位于潔凈室的相對(duì)側(cè)。如果需要保護(hù)操作員不受產(chǎn)品的影響，則風(fēng)流應(yīng)遠(yuǎn)離操作員。
美國(guó)FDA和歐盟為微生物污染制定了非常嚴(yán)格的指導(dǎo)方針和限值，也可以使用空氣處理器和風(fēng)扇過(guò)濾單元之間的增壓室以及粘性墊。對(duì)于需要A級(jí)空氣的無(wú)菌室，氣流是從上到下的，并且是單向的或?qū)恿鞯?，保證空氣在接觸產(chǎn)品之前未受到污染。
潔凈室的污染
潔凈室污染的最大威脅來(lái)自使用者本身。在醫(yī)療和制藥行業(yè)，微生物的控制是非常重要的，尤其是可能從皮膚脫落而沉積到氣流中的微生物。研究潔凈室微生物區(qū)系對(duì)于微生物學(xué)家和質(zhì)量控制人員評(píng)估變化趨勢(shì)具有重要意義，特別是對(duì)耐藥菌株篩查、清潔消毒方法研究有現(xiàn)實(shí)意義。
典型的潔凈室菌群主要是與人類皮膚相關(guān)的菌群，也會(huì)有其他來(lái)源的微生物，例如來(lái)自環(huán)境和水，但數(shù)量較少。常見(jiàn)的細(xì)菌屬包括微球菌屬，葡萄球菌屬，棒狀桿菌屬和芽孢桿菌屬，真菌屬包括曲霉屬和青霉屬。
保持潔凈室清潔有三個(gè)大的方面要注意。
1、潔凈室的內(nèi)表面及其內(nèi)部設(shè)備
原則是選材重要，日常清潔消毒更重要。為了符合GMP并達(dá)到潔凈度規(guī)范，潔凈室的所有表面都應(yīng)光滑和不透氣，并且不產(chǎn)生自身的污染，即不產(chǎn)生灰塵，或掉屑，耐腐蝕，易于清潔，否則會(huì)提供微生物繁殖的場(chǎng)所，表面應(yīng)堅(jiān)固耐用，不能開(kāi)裂，破碎或凹陷。有各種各樣的材料可以選擇，有昂貴的達(dá)加德鑲板，玻璃等，最好的和最美觀的選擇是玻璃。按照各級(jí)潔凈室的要求進(jìn)行定期清潔和消毒，頻次可以是每次操作使用后，每天進(jìn)行多次，每天，每幾天，每周一次等進(jìn)行清潔消毒。建議操作臺(tái)面要每次操作后清潔消毒、地板每天消毒、墻面每周、空間每月，根據(jù)潔凈室等級(jí)和設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行嚴(yán)格清潔和消毒操作，并做好記錄。
2、潔凈室內(nèi)空氣的控制
總的來(lái)說(shuō)要選擇合適的潔凈室設(shè)計(jì)，定期維護(hù)保養(yǎng)，做好日常監(jiān)測(cè)。特別要注意的是制藥潔凈室的浮游菌監(jiān)測(cè)，空間內(nèi)的浮游菌用浮游菌采樣儀抽取空間內(nèi)一定體積的空氣，氣流通過(guò)灌裝特定培養(yǎng)基的接觸皿，接觸皿會(huì)捕獲微生物，后將皿放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)計(jì)數(shù)菌落數(shù)量，計(jì)算出空間內(nèi)的微生物數(shù)量。
層流層的微生物也需要檢測(cè)，用對(duì)應(yīng)的層流層浮游菌采樣儀，工作原理跟空間采樣類似，只是采樣點(diǎn)要放到層流層中。如果無(wú)菌室中需要用到壓縮氣體，也需要對(duì)壓縮空氣進(jìn)行微生物檢測(cè)，用對(duì)應(yīng)的壓縮空氣檢測(cè)儀，需要先把壓縮氣體的氣壓調(diào)整到合適的范圍，防止微生物和培養(yǎng)基被破壞。
浮游菌采樣儀
3、潔凈室里人員的要求
潔凈室工作的人員要定期接受污染控制理論培訓(xùn)。他們通過(guò)氣閘，空氣淋浴器和/或更衣室進(jìn)出潔凈室，他們必須穿專門(mén)設(shè)計(jì)的衣服，包裹住皮膚和身體自然產(chǎn)生的污染物。
根據(jù)潔凈室的分類或功能，工作人員的著裝可能只需實(shí)驗(yàn)服和頭套簡(jiǎn)單防護(hù)，也可能完全包裹的不暴露任何皮膚的全身防護(hù)。
潔凈服是用來(lái)防止顆粒和或微生物從穿著者的身體釋放和污染環(huán)境。潔凈服本身不得釋放顆?；蚶w維，以防止污染環(huán)境。這種類型的人員污染可以降低半導(dǎo)體和制藥工業(yè)中的產(chǎn)品性能，并且它可以導(dǎo)致例如醫(yī)療保健行業(yè)中的醫(yī)務(wù)人員和患者之間的交叉感染。
潔凈防護(hù)裝備包括防護(hù)服、靴子，鞋子，圍裙，胡須套，圓帽，口罩，工裝/實(shí)驗(yàn)服，長(zhǎng)袍，手套和指套，袖套和鞋、靴套。所用潔凈服的類型應(yīng)反映潔凈室和產(chǎn)品類別。低級(jí)別的潔凈室可能需要特殊的鞋，鞋底完全光滑，不會(huì)站上灰塵或污垢。但是考慮到安全原因，鞋底又不能造成滑倒的危險(xiǎn)。進(jìn)入潔凈室通常都需要穿潔凈服。10,000級(jí)潔凈室可以使用簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)服，頭套和鞋套。對(duì)于100級(jí)潔凈室，需要全身包裹，帶拉鏈的防護(hù)服、護(hù)目鏡、口罩、手套和靴套。
此外還要控制潔凈室內(nèi)人員的數(shù)量，平均4～6m2/人，操作要輕緩，避免大幅度和快速移動(dòng)。
典型的AB級(jí)潔凈室防護(hù)用品
潔凈室常用的消毒方法
A、紫外燈消毒滅菌
B、臭氧消毒
C、氣體滅菌消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過(guò)氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等
D、消毒劑常見(jiàn)的消毒劑有異丙醇（75%）、乙醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。
我國(guó)藥廠傳統(tǒng)的無(wú)菌室消毒方法是用甲醛熏蒸，國(guó)外藥廠認(rèn)為甲醛對(duì)人體有一定的危害，現(xiàn)普扁采用戍二醛（glutaraldehyde）噴灑，無(wú)菌室用的消毒劑必須在生物安全柜中0.22μm的濾膜除菌過(guò)濾。
VAI潔凈室消毒產(chǎn)品
潔凈室分類
潔凈室根據(jù)每體積空氣中允許的顆粒數(shù)量和大小進(jìn)行分類。“100級(jí)”或“1000級(jí)”等大數(shù)字指的是FED-STD-209E，表示每立方英尺空氣中允許的0.5μm或更大顆粒的數(shù)量。該標(biāo)準(zhǔn)還允許插值；例如，SNOLAB保持為2000級(jí)潔凈室。
離散光散射空氣顆粒計(jì)數(shù)器用于確定指定采樣位置處等于或大于規(guī)定尺寸的空氣顆粒濃度。
小數(shù)值指的是ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了每立方米空氣中允許的0.1μm或更大顆粒數(shù)的十進(jìn)制對(duì)數(shù)。因此，例如，ISO 5級(jí)潔凈室最多有105個(gè)顆粒/m3。
FS 209E和ISO 14644-1均假定粒徑和顆粒濃度之間存在對(duì)數(shù)關(guān)系。因此，零粒子濃度并不存在。有些類別不需要測(cè)試某些粒徑，因?yàn)闈舛忍突蛱?，無(wú)法實(shí)際測(cè)試，但此類空白不應(yīng)被視為零。
由于1m3約為35立方英尺，測(cè)量0.5μm顆粒時(shí)，兩種標(biāo)準(zhǔn)基本相當(dāng)。普通室內(nèi)空氣約為1,000,000級(jí)或ISO 9。
ISO 14644-1和ISO 14698
ISO 14644-1和ISO 14698是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的非政府標(biāo)準(zhǔn)。前者一般適用于潔凈室（見(jiàn)下表）；后者適用于可能存在生物污染問(wèn)題的潔凈室。ISO 14644-1用以下公式定義了每類和每粒徑的最大顆粒濃度。
CN表示1立方米內(nèi)最大顆粒濃度，為等于或大于所考慮的粒徑（四舍五入到最接近的整數(shù)）的空氣顆粒，使用不超過(guò)三個(gè)有效數(shù)字。
N是ISO分類號(hào)。
D是以μm為單位的顆粒尺寸，0.1是以μm為單位的常數(shù)。
標(biāo)準(zhǔn)粒徑的結(jié)果如下表格所示。
a表中的所有濃度都是累積的，例如，對(duì)于ISO5級(jí)，在0.3μm處顯示的10,200個(gè)顆粒包括所有等于或大于該尺寸的顆粒。
b這些濃度將導(dǎo)致大量空氣樣本用于分類?？刹捎庙樞蛉映绦?br />
c濃度限值不適用于該表區(qū)域，由于顆粒濃度非常高。
d低濃度顆粒的取樣和統(tǒng)計(jì)限制使得分類不合適。
e由于取樣系統(tǒng)中的潛在顆粒損失，低濃度和粒徑大于1μm的兩種顆粒的樣品采集限制使得該粒徑的分類不合適。
f是指潔凈室微粒清潔度的水平，以每立方米一定大小的空氣粒子數(shù)為基礎(chǔ)。
US FED STD 209E
目前的監(jiān)管機(jī)構(gòu)包括：ISO、USP 800、美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E（以前的標(biāo)準(zhǔn)，仍在使用）藥品質(zhì)量和安全法案（DQSA）于2013年11月制定，以應(yīng)對(duì)藥物復(fù)合死亡和嚴(yán)重不良事件。《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）為人類配方制定了具體的指導(dǎo)方針和政策。503A由州或聯(lián)邦授權(quán)機(jī)構(gòu)由授權(quán)人員（藥劑師/醫(yī)生）監(jiān)制503B與外包設(shè)施有關(guān)，需要由持牌藥劑師直接監(jiān)督，不需要是持牌藥房。工廠通過(guò)食品和藥品管理局（FDA）獲得許可證。
歐盟GMP
歐盟GMP指南比其他指南更為嚴(yán)格，要求潔凈室在運(yùn)行時(shí)（生產(chǎn)過(guò)程中）和靜止時(shí)（不進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程，但房間AHU開(kāi)啟時(shí)）達(dá)到顆粒計(jì)數(shù)。
BS 5295
BS 5295是英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。
BS 5295第1類還要求任何樣品中存在的最大顆粒不得超過(guò)5μm。BS 5295已被取代，自2007年起撤銷，替換為“BS EN ISO 14644-6:2007”。
USP<800>Standards
USP 800是美國(guó)藥典公約（USP）制定的美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，生效日期為2019年12月1日。
實(shí)驗(yàn)室的典型問(wèn)題：
1、怎樣進(jìn)出潔凈室？
人員和貨物通過(guò)不同出入口進(jìn)出。
工作人員通過(guò)氣閘（有的設(shè)有空氣淋浴臺(tái)）或沒(méi)有氣閘進(jìn)出，并穿戴防護(hù)裝備，如頭套，面罩，手套，靴子和防護(hù)服。這是為了盡量減少和阻隔進(jìn)入潔凈室的人攜帶的微粒。
貨物通過(guò)貨物通道進(jìn)出潔凈室。
2、潔凈室設(shè)計(jì)有什么特別的地方嗎？
潔凈室建筑材料的選擇不應(yīng)產(chǎn)生任何顆粒，因此整體環(huán)氧或聚氨酯地板涂層是優(yōu)選的。采用拋光不銹鋼或涂粉軟鋼夾芯隔墻板和頂棚板。通過(guò)彎曲表面來(lái)避免直角形墻角，墻角到地板，墻角到天花板，所有接縫都需要用環(huán)氧密封膠密封，避免接縫處有任何顆粒沉積或產(chǎn)生。潔凈室內(nèi)的設(shè)備設(shè)計(jì)成能產(chǎn)生最小的空氣污染。只使用特制的拖把和水桶。潔凈室家具的設(shè)計(jì)也要產(chǎn)生最少的顆粒，并且易于清潔。
3、怎樣選擇合適的消毒劑？
首先要進(jìn)行環(huán)境分析，通過(guò)環(huán)境監(jiān)測(cè)確認(rèn)污染的微生物類型。下一步需要確定哪種消毒劑可以殺滅已知數(shù)量的微生物，在進(jìn)行接觸時(shí)間致死率測(cè)試(試管稀釋法或表面材質(zhì)法)，或AOAC測(cè)試之前，需要對(duì)已有的消毒劑進(jìn)行評(píng)估并確認(rèn)是否合適。
要?dú)鐫崈羰抑械奈⑸铮话阌袃煞N類型的消毒劑輪換機(jī)制:
①一種消毒劑和一種殺孢子劑進(jìn)行輪換。
②兩種消毒劑和一種殺孢子劑進(jìn)行輪換。
消毒系統(tǒng)確定好后，可以進(jìn)行殺菌效力測(cè)試，為消毒劑的選擇提供依據(jù)。
完成殺菌效力測(cè)試后，需要進(jìn)行對(duì)實(shí)地現(xiàn)場(chǎng)的研究測(cè)試，這是證明清潔消毒SOP 和消毒劑殺菌效力測(cè)試是否有效的重要手段。
隨著時(shí)間的發(fā)展，可能會(huì)出現(xiàn)之前未檢測(cè)到的微生物，生產(chǎn)工藝，人員等也可能發(fā)生變化，所以需要定期對(duì)清潔和消毒SOP進(jìn)行審核，以確認(rèn)是否還適用于當(dāng)前環(huán)境。
4、干凈的走廊還是骯臟的走廊？
片劑或膠囊等粉劑是干凈走廊，無(wú)菌藥品、液體藥品等采用骯臟走廊涉及。通常，低水分的醫(yī)藥產(chǎn)品如片劑或膠囊干燥且多塵，因此更有可能存在顯著的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。如果潔凈區(qū)與走廊的壓差為正，粉末將逸出房間進(jìn)入走廊，然后很可能被轉(zhuǎn)移到隔壁潔凈室。值得慶幸的是，大多數(shù)干燥制劑并不容易支持微生物生長(zhǎng)，因此作為一般規(guī)則，片劑和粉劑是在干凈的走廊設(shè)施中制造的，因?yàn)槠≡谧呃戎械奈⑸镎也坏侥軌蚍毖苌⒌沫h(huán)境。
這意味著房間對(duì)走廊負(fù)壓。而對(duì)于無(wú)菌（加工過(guò)的），無(wú)菌或低生物負(fù)荷和液體醫(yī)藥產(chǎn)品，微生物通常會(huì)找到支持性培養(yǎng)物，在其中繁衍，或者在無(wú)菌加工產(chǎn)品的情況下，單個(gè)微生物可能是災(zāi)難性的。因此，這些設(shè)施通常都設(shè)計(jì)有骯臟的走廊，因?yàn)橄氚褲撛诘奈⑸锱懦跐崈羰抑狻?/span>
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