一提到潔凈室，很多人的印象可能都是一塵不染，管理嚴(yán)格的空間。那究竟什么是潔凈室？它的原理是什么呢？一起來(lái)了解一下吧~在藥學(xué)意義上，潔凈室是指符合GMP(Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP）無(wú)菌規(guī)范的房間。由于制造業(yè)技術(shù)升級(jí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的嚴(yán)苛要求，潔凈實(shí)驗(yàn)室也被稱為“高端制造業(yè)的守護(hù)神”。
什么是潔凈室？
典型的潔凈室
潔凈室又可稱作無(wú)塵室（Cleanroom），通常用作專業(yè)工業(yè)生產(chǎn)或科學(xué)研究的一部分，包括制造藥品，集成電路，CRT，LCD，OLED和microLED顯示器等。潔凈室的設(shè)計(jì)是為了保持極低水平的微粒，如灰塵，空氣中的生物體，或汽化的微粒。確切地說(shuō)，潔凈室有一個(gè)受控的污染水平，該水平由在指定的顆粒尺寸下每立方米的顆粒數(shù)來(lái)規(guī)定。潔凈室也可指任何給定的容納空間，在該空間中設(shè)置了減少微粒污染和控制其他環(huán)境參數(shù)，如溫度、濕度和壓力。在藥學(xué)意義上，潔凈室是指符合GMP無(wú)菌規(guī)范（即EU和PIC/S GMP指南附件1以及當(dāng)?shù)匦l(wèi)生當(dāng)局要求的其他標(biāo)準(zhǔn)和指南）中定義的GMP規(guī)范要求的房間，是將普通房間轉(zhuǎn)換為潔凈室所需的工程設(shè)計(jì)、制造、完成和操作控制（控制策略）的組合。很多行業(yè)會(huì)使用無(wú)塵室，只要是小顆粒會(huì)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生不利影響的地方都會(huì)有潔凈室的身影。它們的尺寸和復(fù)雜度各不相同，廣泛應(yīng)用于半導(dǎo)體制造，制藥，生物技術(shù)，醫(yī)療設(shè)備和生命科學(xué)等行業(yè)，以及航空航天，光學(xué)，軍事和能源部中常見(jiàn)的關(guān)鍵工藝制造。
潔凈室的發(fā)展歷程現(xiàn)代無(wú)塵室是由美國(guó)物理學(xué)家威利斯·惠特菲爾德發(fā)明的?；萏胤茽柕伦鳛樯５蟻唶?guó)家實(shí)驗(yàn)室的雇員，于1966年為無(wú)塵室設(shè)計(jì)了最初的設(shè)計(jì)方案。在惠特菲爾德發(fā)明之前，早期的無(wú)塵室經(jīng)常遇到顆粒和不可預(yù)測(cè)的氣流的問(wèn)題。Whitfield設(shè)計(jì)的無(wú)塵室具有恒定的且經(jīng)過(guò)嚴(yán)格過(guò)濾的氣流來(lái)保持空間內(nèi)的潔凈。硅谷的大部分集成電路制造設(shè)施由三家公司制造:MicroAire，PureAire和Key Plastics。他們制造了層流裝置，手套箱，潔凈室和空氣淋浴器，以及用于集成電路“濕法工藝”建造的化學(xué)罐和工作臺(tái)。這三家公司也是將特氟龍用于氣槍，化學(xué)泵，洗滌器，水槍和其他集成電路生產(chǎn)所需設(shè)備的先驅(qū)。William（Bill）C.McElroy Jr.曾擔(dān)任三家公司的工程經(jīng)理，制圖室主管，QA/QC和設(shè)計(jì)師，他的設(shè)計(jì)為當(dāng)時(shí)的技術(shù)增加了45項(xiàng)原始專利。潔凈室氣流原理潔凈室通過(guò)使用HEPA（High Efficiency Particulate Air filter）或ULPA（Ultra Low Penetration Air Filter）過(guò)濾器，采用層流（單向流Laminar flow）或湍流（Swift current亂流，非單向流）氣流原理，來(lái)控制空氣中的顆粒。層流或單向氣流系統(tǒng)將過(guò)濾的空氣以恒定的流向下或水平方向引導(dǎo)到位于潔凈室地板附近墻壁上的過(guò)濾器，或通過(guò)凸起的穿孔地板進(jìn)行再循環(huán)。層流空氣流動(dòng)系統(tǒng)通常在潔凈室天花板的80%上使用，以保持恒定的空氣。不銹鋼或其他非脫落材料用于構(gòu)造層流空氣流動(dòng)過(guò)濾器和罩，以防止多余的顆粒進(jìn)入空氣。湍流，或非單向空氣流動(dòng)使用層流空氣流動(dòng)罩和非特定速度過(guò)濾器來(lái)保持潔凈室中的空氣在恒定的運(yùn)動(dòng)，盡管不是所有的方向相同。粗糙的空氣試圖捕獲可能存在于空氣中的顆粒，并將它們驅(qū)趕到地板上，在地板上它們進(jìn)入過(guò)濾器并離開(kāi)潔凈室環(huán)境。有的地方也會(huì)增加矢量潔凈室：在房間的側(cè)上角送風(fēng)，采用扇形高效過(guò)濾器，也可以用普通高效過(guò)濾器配扇形送風(fēng)口，在另一側(cè)的下部設(shè)回風(fēng)口，房間的高長(zhǎng)比一般在0.5~1之間為宜。這種潔凈室也可以達(dá)到5級(jí)（100級(jí)）潔凈度。
“層流（也叫單向流）潔凈室”的氣流模式
“湍流（亂流，非單向流）潔凈室”的氣流模式
潔凈的房間需要大量的空氣，并且通常在一個(gè)可控的溫度和濕度下。為了減少改變環(huán)境溫度或濕度的費(fèi)用，大約80%的空氣會(huì)再循環(huán)（如果產(chǎn)品特性允許），循環(huán)的氣體會(huì)先通過(guò)過(guò)濾系統(tǒng)去除微粒污染，同時(shí)保持合適溫度和濕度，在通過(guò)潔凈室?？諝庵械奈⒘＃ㄎ廴疚铮┮雌≡谥車?。大多數(shù)空氣中的微粒會(huì)慢慢沉降，沉降速率取決于它們的大小。一個(gè)設(shè)計(jì)良好的空氣處理系統(tǒng)應(yīng)該將新鮮的和再循環(huán)的過(guò)濾后的潔凈空氣一起輸送到潔凈室中，在一起把顆粒從潔凈室?guī)ё?。根?jù)操作對(duì)象的不同，從室內(nèi)取出的空氣通常通過(guò)空氣處理系統(tǒng)再循環(huán)，在空氣處理系統(tǒng)中過(guò)濾器去除微粒。如果工藝、原料或產(chǎn)品含有大量水分、有害蒸汽或氣體就不能再循環(huán)回至室內(nèi)了，這種空氣通常被排出到大氣中，然后100%的新鮮空氣被吸到潔凈室系統(tǒng)中，處理后到潔凈室內(nèi)。進(jìn)入潔凈室的空氣量是嚴(yán)格控制的，被排出的空氣量也是嚴(yán)格控制的。大多數(shù)潔凈室是加壓運(yùn)行的，通過(guò)將比從潔凈室排出的空氣供應(yīng)量更高的空氣供應(yīng)量進(jìn)入潔凈室來(lái)實(shí)現(xiàn)的。較高的壓力會(huì)導(dǎo)致空氣從門下或通過(guò)任何潔凈室不可避免的微小裂縫或縫隙泄漏出去。良好的潔凈室設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是空氣引入（供給）和排出（排氣）的適當(dāng)位置。在布置潔凈室時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮送風(fēng)和排風(fēng)（回風(fēng)）格柵的位置。進(jìn)口（天花板）和回風(fēng)格柵（在較低的位置）應(yīng)位于潔凈室的相對(duì)側(cè)。如果需要保護(hù)操作員不受產(chǎn)品的影響，則風(fēng)流應(yīng)遠(yuǎn)離操作員。美國(guó)FDA和歐盟為微生物污染制定了非常嚴(yán)格的指導(dǎo)方針和限值，也可以使用空氣處理器和風(fēng)扇過(guò)濾單元之間的增壓室以及粘性墊。對(duì)于需要A級(jí)空氣的無(wú)菌室，氣流是從上到下的，并且是單向的或?qū)恿鞯?，保證空氣在接觸產(chǎn)品之前未受到污染。
潔凈室的污染潔凈室污染的最大威脅來(lái)自使用者本身。在醫(yī)療和制藥行業(yè)，微生物的控制是非常重要的，尤其是可能從皮膚脫落而沉積到氣流中的微生物。研究潔凈室微生物區(qū)系對(duì)于微生物學(xué)家和質(zhì)量控制人員評(píng)估變化趨勢(shì)具有重要意義，特別是對(duì)耐藥菌株篩查、清潔消毒方法研究有現(xiàn)實(shí)意義。典型的潔凈室菌群主要是與人類皮膚相關(guān)的菌群，也會(huì)有其他來(lái)源的微生物，例如來(lái)自環(huán)境和水，但數(shù)量較少。常見(jiàn)的細(xì)菌屬包括微球菌屬，葡萄球菌屬，棒狀桿菌屬和芽孢桿菌屬，真菌屬包括曲霉屬和青霉屬。保持潔凈室清潔有三個(gè)大的方面要注意。1、潔凈室的內(nèi)表面及其內(nèi)部設(shè)備原則是選材重要，日常清潔消毒更重要。為了符合GMP并達(dá)到潔凈度規(guī)范，潔凈室的所有表面都應(yīng)光滑和不透氣，并且不產(chǎn)生自身的污染，即不產(chǎn)生灰塵，或掉屑，耐腐蝕，易于清潔，否則會(huì)提供微生物繁殖的場(chǎng)所，表面應(yīng)堅(jiān)固耐用，不能開(kāi)裂，破碎或凹陷。有各種各樣的材料可以選擇，有昂貴的達(dá)加德鑲板，玻璃等，最好的和最美觀的選擇是玻璃。按照各級(jí)潔凈室的要求進(jìn)行定期清潔和消毒，頻次可以是每次操作使用后，每天進(jìn)行多次，每天，每幾天，每周一次等進(jìn)行清潔消毒。建議操作臺(tái)面要每次操作后清潔消毒、地板每天消毒、墻面每周、空間每月，根據(jù)潔凈室等級(jí)和設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行嚴(yán)格清潔和消毒操作，并做好記錄。2、潔凈室內(nèi)空氣的控制總的來(lái)說(shuō)要選擇合適的潔凈室設(shè)計(jì)，定期維護(hù)保養(yǎng)，做好日常監(jiān)測(cè)。特別要注意的是制藥潔凈室的浮游菌監(jiān)測(cè)，空間內(nèi)的浮游菌用浮游菌采樣儀抽取空間內(nèi)一定體積的空氣，氣流通過(guò)灌裝特定培養(yǎng)基的接觸皿，接觸皿會(huì)捕獲微生物，后將皿放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)計(jì)數(shù)菌落數(shù)量，計(jì)算出空間內(nèi)的微生物數(shù)量。層流層的微生物也需要檢測(cè)，用對(duì)應(yīng)的層流層浮游菌采樣儀，工作原理跟空間采樣類似，只是采樣點(diǎn)要放到層流層中。如果無(wú)菌室中需要用到壓縮氣體，也需要對(duì)壓縮空氣進(jìn)行微生物檢測(cè)，用對(duì)應(yīng)的壓縮空氣檢測(cè)儀，需要先把壓縮氣體的氣壓調(diào)整到合適的范圍，防止微生物和培養(yǎng)基被破壞。
浮游菌采樣儀
3、潔凈室里人員的要求潔凈室工作的人員要定期接受污染控制理論培訓(xùn)。他們通過(guò)氣閘，空氣淋浴器和/或更衣室進(jìn)出潔凈室，他們必須穿專門設(shè)計(jì)的衣服，包裹住皮膚和身體自然產(chǎn)生的污染物。根據(jù)潔凈室的分類或功能，工作人員的著裝可能只需實(shí)驗(yàn)服和頭套簡(jiǎn)單防護(hù)，也可能完全包裹的不暴露任何皮膚的全身防護(hù)。潔凈服是用來(lái)防止顆粒和或微生物從穿著者的身體釋放和污染環(huán)境。潔凈服本身不得釋放顆?；蚶w維，以防止污染環(huán)境。這種類型的人員污染可以降低半導(dǎo)體和制藥工業(yè)中的產(chǎn)品性能，并且它可以導(dǎo)致例如醫(yī)療保健行業(yè)中的醫(yī)務(wù)人員和患者之間的交叉感染。潔凈防護(hù)裝備包括防護(hù)服、靴子，鞋子，圍裙，胡須套，圓帽，口罩，工裝/實(shí)驗(yàn)服，長(zhǎng)袍，手套和指套，袖套和鞋、靴套。所用潔凈服的類型應(yīng)反映潔凈室和產(chǎn)品類別。低級(jí)別的潔凈室可能需要特殊的鞋，鞋底完全光滑，不會(huì)站上灰塵或污垢。但是考慮到安全原因，鞋底又不能造成滑倒的危險(xiǎn)。進(jìn)入潔凈室通常都需要穿潔凈服。10,000級(jí)潔凈室可以使用簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)服，頭套和鞋套。對(duì)于100級(jí)潔凈室，需要全身包裹，帶拉鏈的防護(hù)服、護(hù)目鏡、口罩、手套和靴套。此外還要控制潔凈室內(nèi)人員的數(shù)量，平均4～6m2/人，操作要輕緩，避免大幅度和快速移動(dòng)。
典型的AB級(jí)潔凈室防護(hù)用品
潔凈室常用的消毒方法A、紫外燈消毒滅菌B、臭氧消毒C、氣體滅菌消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過(guò)氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等D、消毒劑常見(jiàn)的消毒劑有異丙醇（75%）、乙醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。我國(guó)藥廠傳統(tǒng)的無(wú)菌室消毒方法是用甲醛熏蒸，國(guó)外藥廠認(rèn)為甲醛對(duì)人體有一定的危害，現(xiàn)普扁采用戍二醛（glutaraldehyde）噴灑，無(wú)菌室用的消毒劑必須在生物安全柜中0.22μm的濾膜除菌過(guò)濾。
潔凈室分類潔凈室根據(jù)每體積空氣中允許的顆粒數(shù)量和大小進(jìn)行分類?！?/span>100級(jí)”或“1000級(jí)”等大數(shù)字指的是FED-STD-209E，表示每立方英尺空氣中允許的0.5μm或更大顆粒的數(shù)量。該標(biāo)準(zhǔn)還允許插值；例如，SNOLAB保持為2000級(jí)潔凈室。離散光散射空氣顆粒計(jì)數(shù)器用于確定指定采樣位置處等于或大于規(guī)定尺寸的空氣顆粒濃度。小數(shù)值指的是ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了每立方米空氣中允許的0.1μm或更大顆粒數(shù)的十進(jìn)制對(duì)數(shù)。因此，例如，ISO 5級(jí)潔凈室最多有105個(gè)顆粒/m3。FS 209E和ISO 14644-1均假定粒徑和顆粒濃度之間存在對(duì)數(shù)關(guān)系。因此，零粒子濃度并不存在。有些類別不需要測(cè)試某些粒徑，因?yàn)闈舛忍突蛱?，無(wú)法實(shí)際測(cè)試，但此類空白不應(yīng)被視為零。由于1m3約為35立方英尺，測(cè)量0.5μm顆粒時(shí)，兩種標(biāo)準(zhǔn)基本相當(dāng)。普通室內(nèi)空氣約為1,000,000級(jí)或ISO9。ISO 14644-1和ISO 14698是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的非政府標(biāo)準(zhǔn)。前者一般適用于潔凈室（見(jiàn)下表）；后者適用于可能存在生物污染問(wèn)題的潔凈室。ISO 14644-1用以下公式定義了每類和每粒徑的最大顆粒濃度。
CN表示1立方米內(nèi)最大顆粒濃度，為等于或大于所考慮的粒徑（四舍五入到最接近的整數(shù)）的空氣顆粒，使用不超過(guò)三個(gè)有效數(shù)字。N是ISO分類號(hào)。D是以μm為單位的顆粒尺寸，0.1是以μm為單位的常數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)粒徑的結(jié)果如下表格所示。
a表中的所有濃度都是累積的，例如，對(duì)于ISO 5級(jí)，在0.3μm處顯示的10,200個(gè)顆粒包括所有等于或大于該尺寸的顆粒。b這些濃度將導(dǎo)致大量空氣樣本用于分類?？刹捎庙樞蛉映绦?span style="font-size: 16px; font-family: Calibri;">c濃度限值不適用于該表區(qū)域，由于顆粒濃度非常高。d低濃度顆粒的取樣和統(tǒng)計(jì)限制使得分類不合適。e由于取樣系統(tǒng)中的潛在顆粒損失，低濃度和粒徑大于1μm的兩種顆粒的樣品采集限制使得該粒徑的分類不合適。f是指潔凈室微粒清潔度的水平，以每立方米一定大小的空氣粒子數(shù)為基礎(chǔ)。
US FED STD 209E
目前的監(jiān)管機(jī)構(gòu)包括：ISO、USP 800、美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E（以前的標(biāo)準(zhǔn)，仍在使用）藥品質(zhì)量和安全法案（DQSA）于2013年11月制定，以應(yīng)對(duì)藥物復(fù)合死亡和嚴(yán)重不良事件?！堵?lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）為人類配方制定了具體的指導(dǎo)方針和政策。503A由州或聯(lián)邦授權(quán)機(jī)構(gòu)由授權(quán)人員（藥劑師/醫(yī)生）監(jiān)制503B與外包設(shè)施有關(guān)，需要由持牌藥劑師直接監(jiān)督，不需要是持牌藥房。工廠通過(guò)食品和藥品管理局（FDA）獲得許可證。
歐盟GMP
歐盟GMP指南比其他指南更為嚴(yán)格，要求潔凈室在運(yùn)行時(shí)（生產(chǎn)過(guò)程中）和靜止時(shí)（不進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程，但房間AHU開(kāi)啟時(shí)）達(dá)到顆粒計(jì)數(shù)。
BS 5295BS 5295是英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。
BS 5295第1類還要求任何樣品中存在的最大顆粒不得超過(guò)5μm。BS 5295已被取代，自2007年起撤銷，替換為“BS EN ISO 14644-6:2007”。USP<800>Standards，USP 800是美國(guó)藥典公約（USP）制定的美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，生效日期為2019年12月1日。
關(guān)于實(shí)驗(yàn)室小白的提問(wèn)
1、怎樣進(jìn)出潔凈室？
首先，人員和貨物通過(guò)不同出入口進(jìn)出。再次，工作人員通過(guò)氣閘（有的設(shè)有空氣淋浴臺(tái)）或沒(méi)有氣閘進(jìn)出，并穿戴防護(hù)裝備，如頭套，面罩，手套，靴子和防護(hù)服。這是為了盡量減少和阻隔進(jìn)入潔凈室的人攜帶的微粒。最后貨物通過(guò)貨物通道進(jìn)出潔凈室。
2、潔凈室設(shè)計(jì)有什么特別的地方嗎？
潔凈室建筑材料的選擇不應(yīng)產(chǎn)生任何顆粒，因此整體環(huán)氧或聚氨酯地板涂層是優(yōu)選的。采用拋光不銹鋼或涂粉軟鋼夾芯隔墻板和頂棚板。通過(guò)彎曲表面來(lái)避免直角形墻角，墻角到地板，墻角到天花板，所有接縫都需要用環(huán)氧密封膠密封，避免接縫處有任何顆粒沉積或產(chǎn)生。潔凈室內(nèi)的設(shè)備設(shè)計(jì)成能產(chǎn)生最小的空氣污染。只使用特制的拖把和水桶。潔凈室家具的設(shè)計(jì)也要產(chǎn)生最少的顆粒，并且易于清潔。
3、怎樣選擇合適的消毒劑？
首先要進(jìn)行環(huán)境分析，通過(guò)環(huán)境監(jiān)測(cè)確認(rèn)污染的微生物類型。下一步需要確定哪種消毒劑可以殺滅已知數(shù)量的微生物，在進(jìn)行接觸時(shí)間致死率測(cè)試(試管稀釋法或表面材質(zhì)法)，或AOAC測(cè)試之前，需要對(duì)已有的消毒劑進(jìn)行評(píng)估并確認(rèn)是否合適。要?dú)鐫崈羰抑械奈⑸?，一般有兩種類型的消毒劑輪換機(jī)制: ①一種消毒劑和一種殺孢子劑進(jìn)行輪換，②兩種消毒劑和一種殺孢子劑進(jìn)行輪換。消毒系統(tǒng)確定好后，可以進(jìn)行殺菌效力測(cè)試，為消毒劑的選擇提供依據(jù)。完成殺菌效力測(cè)試后，需要進(jìn)行對(duì)實(shí)地現(xiàn)場(chǎng)的研究測(cè)試，這是證明清潔消毒SOP 和消毒劑殺菌效力測(cè)試是否有效的重要手段。隨著時(shí)間的發(fā)展，可能會(huì)出現(xiàn)之前未檢測(cè)到的微生物，生產(chǎn)工藝，人員等也可能發(fā)生變化，所以需要定期對(duì)清潔和消毒SOP進(jìn)行審核， 以確認(rèn)是否還適用于當(dāng)前環(huán)境。
4、干凈的走廊還是骯臟的走廊？
片劑或膠囊等粉劑是干凈走廊，無(wú)菌藥品、液體藥品等采用骯臟走廊涉及。通常，低水分的醫(yī)藥產(chǎn)品如片劑或膠囊干燥且多塵，因此更有可能存在顯著的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。如果潔凈區(qū)與走廊的壓差為正，粉末將逸出房間進(jìn)入走廊，然后很可能被轉(zhuǎn)移到隔壁潔凈室。值得慶幸的是，大多數(shù)干燥制劑并不容易支持微生物生長(zhǎng)，因此作為一般規(guī)則，片劑和粉劑是在干凈的走廊設(shè)施中制造的，因?yàn)槠≡谧呃戎械奈⑸镎也坏侥軌蚍毖苌⒌沫h(huán)境。這意味著房間對(duì)走廊負(fù)壓。而對(duì)于無(wú)菌（加工過(guò)的），無(wú)菌或低生物負(fù)荷和液體醫(yī)藥產(chǎn)品，微生物通常會(huì)找到支持性培養(yǎng)物，在其中繁衍，或者在無(wú)菌加工產(chǎn)品的情況下，單個(gè)微生物可能是災(zāi)難性的。因此，這些設(shè)施通常都設(shè)計(jì)有骯臟的走廊，因?yàn)橄氚褲撛诘奈⑸锱懦跐崈羰抑狻；氐阶畛醯膯?wèn)題，答案是我們?cè)跐崈羰依锷a(chǎn)芯片及高端器件、制藥、做手術(shù)等。
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